1. 引言

冷凍干燥作為一種工業化工藝，可以追溯到第二次世界大戰時期，當時人血漿的需求量達到非常關鍵的程度。在此之前，通過先凍結、再升華去除冰的干燥方法還只是實驗室中的一種新奇技術，盡管人們很早以前就已經認識到了凍結的濃縮效應。因此，早在公元7世紀，吐魯番地區的維吾爾人就已經制備出了“凍干葡萄酒"。

即使在今天，人們仍然沒有普遍認識到，凍結實際上與干燥在某種意義上是同義的，因為在凍結過程中，溶液或分散體系中的水分以純固相“冰"的形式被分離出來。隨后冰被升華并在別處重新凝結，這一過程并不會影響殘余溶液相。

關于凍結和干燥還存在其他一些錯誤認識，例如有人認為“水變成冰會停止所有化學反應"。工業界傳統上還常常認為，冷凍干燥工藝只能依靠經驗性的反復試驗來開發，也就是通過檢測最終產品來確定工藝；或者認為“任何東西都可以在24小時內凍干"。

凍干過程中的各個階段都建立在非常可靠的物理、化學和工程學原理之上，而且這些過程可以被控制到這樣的程度--對于給定產品所采用的某一特定工藝，其結果通常可以在相當窄的容差范圍內進行預測，而不必進行大量反復試錯實驗。更重要的是，穩定的產品通常可以通過最佳處方與相匹配的最佳凍干周期進行合理設計。

2. 為什么要冷凍干燥？

盡管冷凍干燥在技術上較為復雜，但作為一個單元操作，它在標準的化學工程教材中幾乎沒有被提及。在生物化學文獻中，它也往往遭到冷落，通常只用一句話簡單帶過。因此，對于這樣一種資本投入高、能耗高、且從基礎工程分析角度看似乎十分耗時的工藝，為什么卻在制藥和生物工業中確立了其干燥方法的地位，并不是立即就能看明白的。

首要原因可能是一種觀念：干燥能夠提高化學穩定性。從實際應用角度來看，如果能夠得到在環境溫度下穩定的液體制劑，那么在大多數情況下，這種液體制劑當然更為理想，因為制備失敗的可能性幾乎可以忽略不計。

然而，受關注的物質，如肽、蛋白質以及復雜的合成有機分子，在水溶液中會發生多種化學反應，其中許多反應對于產品性能或安全性來說都是不可接受的。這類會降低特定生物活性的反應包括水解、交聯、氧化、聚集和二硫鍵重排。

經驗表明，在干燥狀態下，這些反應可以被顯著延緩。但這仍然留下了一個問題：為什么要選擇先凍結，然后通過冰的升華來去除水分，而不是采用其他方式？答案可能來自這樣一種假設：與在室溫或更高溫度下進行干燥相比，在較低溫度下進行的工藝，較不容易損傷不穩定的生物制品。無論這一基本假設是否成立，事實是，監管機構已經接受冷凍干燥作為治療性產品生產中的一種適用單元操作。

3. 基本原理、工藝及質量參數

從最基本的層面來看，冷凍干燥過程包括：首先，將濕固體產品中的液態水，或者將一定濃度的溶液或分散體系中的水，分離為固相--即冰；隨后，在真空條件下通過升華去除冰，使溶質或基質處于無水或接近無水的狀態。

這一看似簡單的描述，實際上掩蓋了許多復雜且相互關聯的問題，這些問題涉及濕產品的化學組成、凍結過程中可能伴隨發生的化學變化和物理變化、所使用設備中的傳熱與傳質，以及最終凍干產品的性能。

冷凍干燥曾經一度廣泛用于食品工業，但后來在很大程度上被更經濟的干燥工藝所取代。食品的質量標準主要受消費者接受程度支配。與之相比，對于藥品和其他生物制品，特別是注射給藥的產品，其可接受性和商業可行性往往受到復雜生物化學標準的制約，例如每毫克產品的生物活性單位，或者工藝過程中或隨后儲存過程中引入的極低水平污染物。

4. 哪些因素可以控制？

作為初步近似，待凍干制劑本身的性質以及所使用容器的尺寸，決定了需要采用的最佳工藝條件。為了便于說明，凍干過程中涉及的各種控制參數可以分開討論，概括如下：

在大多數實際情況下，必須在與處方、工藝條件、成本以及其他因素相關的各種相互競爭的要求之間進行折中。因此，最終凍干產品的質量和外觀取決于待干燥溶液的組成、濃度和體積，容器幾何形狀，以及多項設備和工藝參數。這些參數決定了傳熱和傳質過程，

5. 處方

待凍干生物制品的處方組成受到多個因素的制約。通常，具有生物活性的組分濃度非常低，因此需要加入填充劑/賦形劑（bulking agent, excipient），以獲得足夠的物理穩定性。這種輔料可以賦予凍干產品良好的“餅狀"結構、足夠的機械強度和美觀的外觀。

另一方面，該輔料還可能在凍融濃縮過程中發揮生物制品化學穩定劑的作用。此外，溶液可能還需要pH緩沖劑以及其他鹽類。這些鹽類可能來自上游工藝并被帶入，也可能為了使復溶后的最終產品達到正確的離子組成而專門加入。